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高血压治疗中静息心率的控制研究引言

发布时间:2019-03-08

  引 言

  高血压(hypertension)是指受试者在静息状态下动脉收缩压(≥ 140mmHg)和(或)舒张压(≥ 90 mmHg)持续性增高,常伴有视网膜、动脉、心和脑等器官的心血管不良事件发生。目前,高血压是一种常见的慢性疾病,具有较高的发病率和死亡率,可以导致心脑血管病的发生,主要的并发症有心脏病、视网膜病变、慢性肾病及脑卒中等 [1,2]。高血压根据病因分为原发性高血压和继发性高血压,原发性高血压是不能发现确切病因引起的血压升高,继发性高血压是能够发现确切病因引起的血压升高,现有高血压患病人群多数为原发性高血压[3]。

  高血压的发病机制尚未明确,由于有许多影响因素,现有的机制主要集中在肾素-血管紧张素-醛固酮系统(rennin - angiotensin - aldosterone system,RAAS)激活、肾性水钠潴留、交感神经系统活性亢进、胰岛素抵抗(Insulin resistance,IR)、细胞膜离子转运异常等因素[4-8]。RAAS 系统是调节机体的血压、血容量和钾钠平衡的一个重要系统,RAAS 系统的基因变异可以促使原发性高血压的发生,该系统还可以通过炎症反应和氧化激活引发高血压[9,10]。肾小管上皮细胞钠离子通道(epithelial - Nachannel,ENaC )被过度激活,增加钠离子流,进而在体内加强了肾小管上皮细胞对钠离子的重吸收,机体内出现水钠潴留,导致钠离子敏感性高血压的发生[11,12]。交感神经系统活性亢进时能够引起血管外周阻力、循环血容量、血管弹性和心排血量等因素的变化,进而引起血压的升高[13-15]。当肾交感神经系统活性增强时,促进甲肾上腺素分泌,收缩外周血管,增加阻力,升高血压。当心交感神经系统活性增强时,增强心肌收缩,加快心率,增加心排血量,升高血压。IR 是指脂肪组织、肝脏和肌肉等胰岛素的靶组织器官由于对胰岛素生理反应的敏感度降低,为了维持胰岛素正常的生理功能,需要较多的胰岛素的状态[16,17]。IR 能够增加交感神经系统的活性,增强血管收缩和心动过速,增加心输出量,升高血压。胰岛素增强醛固酮的作用、提高 Na + - K +- ATP 酶的活性、使得钠离子与钾离子进行反向转运。IR 改变了细胞膜内外两侧的极化水平和电位差,增强钠离子与氢离子的交换,不仅使极化细胞对钠离子的重吸收增加,导致肾脏内出现水钠潴留;而且还使非极化细胞产生细胞内钠离子增高、氢离子下降、pH 值上升的总效应,缩血管物质升压使得血管平滑肌细胞的反应性增加,并激发细胞蛋白的合成与增生,增加血管壁的厚度及血管的收缩,增强外周血管的阻力;红细胞内的钠离子浓度升高,增大水的含量,减少细胞膜的表面积,红细胞的变形性受到影响,增加血流阻力[18]。蛋白激酶 C 被胰岛素激活,同时电压依赖型的钙慢通道也被打开,细胞钙内流以剂量依赖方式增加高 Na + - K +- ATP 酶的活性,增强钙离子与钠离子的交换。IR 降低 Ca 2 + - Mg 2 +- ATP酶的活性,非极化细胞内钙离子的泵出过多地减少,增加小动脉平滑肌的张力,增加心输出量,增强心肌收缩力,加大外周血管阻力[19]。IR 可以激活胰岛素的内皮二酰基甘油 - 蛋白激酶 C 信号转导途径和丝裂原激酶的蛋白激酶信号途径,改变血管内皮细胞的代谢、损伤血管内皮细胞的功能,减少 C 型利钠肽的释放、前列环素和一氧化氮的合成及释放,增加纤溶酶原激活物抑制因子 - 1、内皮素 - 1 及血管紧张素Ⅱ的生成,增强血栓素对血管的收缩作用。结果增加血管平滑肌的张力,加大血液的粘稠度,免疫炎症反应由于在内皮受损区血小板大量聚集于此并释放各种生长因子和细胞因子而被启动。血管平滑肌细胞受到血小板衍生的血管内皮生长因子、转化生长因子 - β 和胰岛素的刺激发生增殖,迁徙方向从血管中层延伸到内皮,转化成具有活性的血管内膜平滑肌细胞,并在此处增生,氧化型低密度脂蛋白胆固醇(Ox-LDL-C)及增生血管内膜平滑肌细胞合成和分泌的大量纤溶酶原激活物抑制因子-1 以及细胞外基质蛋白均进入到血管壁受损处,在此处的巨噬细胞吞噬蛋白后转化成泡沫细胞,这些泡沫细胞与 Ox-LDL-C 共同形成粥样斑块,进而形成血栓,增厚小动脉壁的管腔,增高对小动脉缩血管物质反应性,增加外周血管阻力,血压升高[20]。近些年,有研究发现关于高血压新的发病机制,杨子聪[21]等研究显示高血压的发病与 CD4+T 细胞亚群有一定的相关性。陈悦[22]等发现胃泌素受体与肾脏的多巴胺受体之间的相互作用受损时能够导致高血压的发生。

  高血压的病因包括遗传、高盐膳食、体重超重、情绪状态以及饮酒等。高血压病是一种多因素遗传性疾病,其发病的家族聚集性明显,大多数的高血压患者的父母都有高血压。近年来,有学者在芬兰进行的研究结果显示,母亲患有高血压,则她们后代的收缩压和平均动脉压明显高于对照组,两组数据经回归分析,收缩压为OR = 3.4 95% CI : 1.4 - 8.5,平均动脉压为 OR = 2.6 95% CI : 1.0 - 6.5[23]。关于遗传与高血压的相关性在我国也有学者进行研究,结果均表明高血压的家族聚集倾向明显。

  在对朝鲜族和蒙古族人群进行高血压调查显示原发性高血压患者在延边地区遗传倾向明显,蒙古族人群中的肾素基因 I / D 多态性可增加高血压的发病几率[24,25]。血压的升高与盐中的钠离子关系紧密,血压水平与饮食中钠的摄入量正相关性显着,收缩压与饮食中钠的相关系数为 0.63,舒张压与其的相关系数为 0.58;当人均每日摄入盐的量增加 2 克,收缩压便会升高 2.0 mmHg,舒张压则升高 1.2 mmHg[26]。我国高血压的发病率升高与长期高钠低钾的饮食方式有关。我国大部分地区人均每日摄入钠盐的量大于 12 克[27]。在国际协作对盐与血压的研究中发现,尿钾/钠能够反应膳食中钾、钠的含量,我国人群钠盐的摄入量均大于 6 克,而西方人群仅仅只有 3 克[28]。过大的腰臀比(Waist - to - Hip Ratio,WHR)和过高的身体质量指数(BodyMass Index,BMI)被大多数人认为是高血压发病的因素,当 BMI 在 24.0 kg/m2~27.9kg/m2 范围内时为超重,当 BMI ≥ 28 kg/m2 时为肥胖,使腰围和体重保持在一个正常范围内是可以有效预防高血压的发病[29]。女性腰围大于 80 cm、男性腰围大于 85 cm者高血压的发病风险是腰围小于此数值者的 3.5 倍[30;危险因素随着腹部肥胖程度加大而增加。BMI大于24 kg/m2者高血压的发病风险是体重正常者(18.5 kg/m2 ≤ BMI≤ 23.9 kg/m2)的 3~4 倍[31 。抑郁和焦虑等不良情绪也是导致高血压发病的原因之一,尤其是有高血压家族史的人群焦虑情绪有可能到促进发病的作用。Gafarov 等[32]
 

高血压治疗中静息心率的控制研究引言
 

  研究证实,紧张焦虑情绪持续较长的时间则可以导致高血压。如果人的心理状态长期处于精神紧张、焦虑、烦躁及痛苦时,便会引起交感神经系统活性亢进,打破大脑兴奋与抑制的平衡,增加血管外周阻力,血压升高。Yaméogo 等[33]研究显示长期精神紧张、从事应激状态与高度集中注意力的工作、受不良视觉或噪声刺激的人患高血压的风险较高。不良情绪状态不仅会引起高血压,而且还会影响到高血压的治疗效果,消除不良情绪可以使降压药物的治疗效果得到提高[34]。饮酒过度也会引发高血压,虽然血压会在少量饮酒后有所下降,但是血压在过量饮酒后会明显升高。

  如果平均饮酒量大于 12 克/天,血压不仅呈升高的趋势,而且升高的幅度与饮酒的增加量成正比关系。在对苏州成年人群进行关于高血压患病与饮酒行为的研究结果显示,在男性人群中每周增加饮酒频率会增加导致高血压的危险[35]。每天少量饮酒,特别是饮用红葡萄酒,是有一定降压效果的,但饮酒过量仍有血压升高的风险。

  高血压目前没有根治分方法,降压治疗的最终目的是减少高血压患者心、脑血管病的发生率和死亡率。目前对于高血压病的治疗是以药物为主。降压药物的选择应该遵循小剂量、优先选择长效制剂、联合用药及个体化的原则。目前临床常用的降压药有:利尿剂、α 受体阻滞剂、β 受体阻滞剂、血管紧张素Ⅱ受体阻滞剂(angiotensin II receptor antagonists,ARB)、血管紧张素转换酶抑制剂(angiotensinconverting enzyme inhibitors,ACEI)、钙拮抗剂及其他种类[36-41]。利尿剂是通过对水和钠离子的促进排泄来实现降压的。α 或 β 受体阻滞剂对于高血压病的治疗机制是 α或 β 受体阻滞剂通过拮抗交感神经系统活性亢进,减慢心率,抑制神经激素的过度分泌和 RAAS 系统的激活从而起到降压作用[42]。ARB 是对血管紧张素 II 型受体进行阻断使血压降低。ACEI 是通过对血管紧张素转换酶的抑制,从而对 RAAS 系统进行阻断降低血压。ACEI 能够重构血管与逆转左心室肥厚,控制因肾损害导致的蛋白尿,可以延缓合并有糖尿病患者肾损害的发展[43],对于血压突发性的升高,降压效果迅速。钙拮抗剂是对 Ca 2 +内流及细胞内移动阻滞,进而使心肌和平滑肌细缩受到影响,降低心肌的收缩性、扩张血管、降低血管外周阻力及血压[44]。降压药应从单一小剂量开始服用,只有当血压未下降时,可以加大剂量或联合用药。联合用药不仅降压效果明显,还能避免高血压药物的不良反应。经降压治疗后,患者血压应低于 140 / 90 mmHg,中青年患者、肾脏病患者或者高血压合并糖尿病患者血压应低于 130 / 85mmHg 以内,老年高血压患者(65 岁以上),因受到舒张压的限制,血压应低于 150 / 90 mmHg。目前临床上主要用药方式为小剂量联合用药,血压控制平稳,不良反应最小,减小血压过大幅度波动,使患者的靶器官得到保护,避免患者因靶器官损害造成的残疾与死亡。目前,高血压患者的临床血压管理已从血压值的控制过渡到综合的危险因素管理,那些影响血压控制的因素越来越受到关注。

  心率作为交感神经激活的一种生物标记,在预测高血压及心血管疾病预后方面也具有一定的意义,国内外有关冠状动脉粥样硬化性心脏病及心力衰竭的指南以及对高血压的专家共识中均对不同疾病在治疗原发疾病的基础上确定了目标心率。静息心率(resting heart rate,RHR)是指在不活动、安静、清醒的状态下每分钟心脏跳动的次数[45]。心率是一个标志心脏活动的指标,学者们对于心率的研究发现,哺乳动物的心率越慢,生存的年限越长,相反心率越快,生存的年限越短。人类正常的平均心率约为 70 次/分,当心率过慢或过快代表着机体的某些组织或器官处于非正常状态,尤其是 RHR 大于 80 次/分时应引起人们对自身机体的关注。

  近些年来,随着人们对 RHR 研究的不断进步,发现高血压、冠状动脉粥样硬化性心脏病、糖尿病、心力衰竭等疾病的发生与 RHR 的加快有关。RHR 对于患有冠状动脉粥样硬化性心脏病大于 60 岁的老年人,每增加 5 次/分,新的心血管不良事件发生增加 14 %[46]。Kristalboneh [47]等人对 3527 例以色列男性人群进行 8 年的随访,结果显示对于由各种原因导致的总死亡率 RHR > 90 次/分的人与 RHR < 70 次/分人的相对危险度是 2.23,两者发生心脏不良事件的相对危险度为 2.02。有研究表明当 RHR 大于 90 次/分时,RHR 即可独立导致心肌缺血的发生[48]。但是对于 RHR 与高血压治疗相关性的研究还十分有限,目前仅 Yang H[49]、Schuuring M[50]、Zhd K[51]

  等的研究中指出 RHR 的加快可以影响高血压的发病以及预后的效果。当前高血压疾病的发病率日益升高,全世界人们的身心健康由于高血压疾病已经受到了严重的影响。有研究指出,全球在未来十五年内将会有超过 15 亿的人口患高血压疾病,其中发展中国家的患者将占总患病人数的 3/4[52],而中国正是一个发展中国家并且人口基数庞大,因此有更多的高血压患者。目前由于精神压力大、生活和工作节奏快、缺乏体育锻炼及生活习惯不良等因素,有越来越多的国人患上高血压病,发病年龄也越来越年轻化[53]。有相当一部分患者由于对高血压等疾病认识程度较低,对自压情况不加以重视,从而导致治疗不及时。随着高血压病情的发展,冠心病、视网膜病变、肾脏动脉病变、糖尿病等等靶器官损害伴随而来,使人们的生活质量受到严重的影响,因而如何能够在早期对高血压疾病进行预防及治疗已成为临床工作者关注的焦点。除控制饮食、体重、负面情绪等致病因素的影响外,像 RHR 加快这种新的致病因素也引起医生和患者的关注。

  目前对于高血压患者,心率增快是危险因素还是伴随现象仍有待探讨。通过实验观察,了解不同水平的静息心率,在给予相同降压治疗时,观察降压效果的差别及引起心血管事件的不良因素的发生,进一步明确心率增快是否影响血压的控制,心率是否越慢降压效果越好。本研究在已有的理论基础上,通过比较原发性高血压患者不同 RHR 水平对其身体质量指数、血压、血脂、血糖、左心室射血分数、左心室重量指数及颈动脉内膜中层厚度的影响,以期对原发性高血压的预防治疗及对可能引起心血管不良事件发生的相关因素的控制提供一个可靠的检测手段。